氟伐他汀鈉膠囊(海正)

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氟伐他汀鈉膠囊(海正)屬于處方藥，由瀚暉制藥有限公司研制并生產(chǎn)，其對于用于飲食治療未能完全控制的原發(fā)性高膽固醇血癥和原發(fā)性混合型血脂異常(Fredrickson IIa和IIb型)。有良好的效果。那么氟伐他汀鈉膠囊的藥理毒理是如何？

氟伐他汀鈉膠囊的藥理毒理：氟伐他汀是一個全合成的降膽固醇藥物，是羥甲基戊二酰輔酶A（HMG－CoA）還原酶抑制劑，可與HMG－CoA還原酶競爭，抑制HMG-CoA轉(zhuǎn)化為3-甲基-3，5-二羥戊酸，而3-甲基-3，5-二羥戊酸是甾醇包括膽固醇的前體物質(zhì)。本品的作用部位主要在肝臟，具有抑制內(nèi)源性膽固醇的合成，降低肝細胞內(nèi)膽固醇的含量，刺激低密度脂蛋白（LDL）受體的合成，提高LDL微粒的攝取，降低血漿總膽固醇濃度的作用。

在高膽固醇血癥和混合性血脂紊亂的患者中，本品可以減少總膽固醇（TC），低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），載脂蛋白B（apo-B）和甘油三酯（TG）水平，增加高密度脂蛋白膽固醇（HDLC）水平。在使用藥物2周內(nèi)出現(xiàn)良好的治療效果，從治療開始4周之內(nèi)出現(xiàn)最大的效應，此效應在整個治療過程中持續(xù)存在。

急性毒性：氟伐他汀在小鼠的LD50大于2g/kg，在大鼠的LD50大于0.7g/kg。

重復劑量毒性：在大鼠、兔子、狗、猴子、小鼠以及倉鼠中進行了深入的毒性研究，評價氟伐他汀的安全性。研究結(jié)果與其他HMG-CoA還原酶抑制劑的結(jié)果相同，例如嚙齒類動物非腺型胃部的細胞增生和過度角化，狗出現(xiàn)白內(nèi)障，嚙齒類動物出現(xiàn)肌病，大多數(shù)試驗動物的肝臟出現(xiàn)輕微的變化，狗、倉鼠和猴子的膽囊出現(xiàn)變化，大鼠甲狀腺重量增加，倉鼠睪丸出現(xiàn)病變。尚無試驗數(shù)據(jù)表明，氟伐他汀和其它此類藥物對狗CNS血管及變性方面有所影響。

致癌性：以每天6、9、18mg/kg的給藥劑量（一年后將劑量增加到每天24mg/kg）進行的一項大鼠致癌性研究，以獲得最大耐受劑量。在這樣的給藥劑量下，相當于人治療劑量（口服給藥40mg）下血藥濃度的9、13和26-35倍。在每24mg/kg的劑量水平下，出現(xiàn)胃前鱗狀細胞乳頭狀瘤和胃前癌的機率非常低。此外，對于每天按18-24mg/kg給藥的雄性大鼠，甲狀腺濾泡細胞瘤以及甲狀腺濾泡細胞癌的發(fā)病率有所升高。

以每天0.3、15、30mg/kg的給藥劑量進行小鼠致癌性研究，與大鼠致癌性研究一樣，在每天30mg/kg劑量下的雄性和雌性小鼠以及在每天15mg/kg的雌性小鼠，其胃前鱗狀細胞乳頭狀瘤的機率明顯增加。在這樣的給藥劑量下，相當于人治療劑量（口服給藥40mg）下血藥濃度的0.2、10和21倍。

大鼠和小鼠出現(xiàn)胃前腫瘤是由于動物的胃部長期與氟伐他汀直接接觸而導致細胞增生，而不是藥物具有致癌作用。給予氟伐他汀后，大鼠甲狀腺濾泡細胞瘤發(fā)生率有所增加，這與其他HMG-CoA還原酶抑制劑的試驗結(jié)果相同。與其他HMG-CoA還原酶抑制劑不同的是，氟伐他汀鈉并未導致肝臟腫瘤發(fā)生率增加。

致突變性：通過體外試驗發(fā)現(xiàn)，無論是否存在大鼠肝臟代謝活性，氟伐他汀均沒有出現(xiàn)致突變性。主要試驗包括：采用鼠傷寒沙門氏菌或大腸桿菌的突變菌株進行的微生物突變試驗；BALB/3T3的惡性變異分析；大鼠肝細胞的異常DNA合成；V79中國倉鼠細胞染色體異常；HGPRTV79中國倉鼠細胞等。并且，氟伐他汀在大鼠或小鼠體外試驗中沒有出現(xiàn)致突變性。

生殖毒性：在一項生殖毒性動物試驗中，雌性大鼠的給藥劑量分別為每天0.6、2、6mg/kg，雄性大鼠的給藥劑量分別是2、10、20mg/kg，氟伐他汀沒有出現(xiàn)任何生殖毒性。在一項對大鼠（1、12以及36mg/kg）和兔子（0.05、1以及10mg/kg）進行的致畸試驗中，結(jié)果顯示氟伐他汀在高劑量下具有母代毒性，但并不具有胚胎毒性和致畸作用。在一項對雌性大鼠進行的試驗中，在大鼠懷孕后期到斷奶分別按每天12和24mg/kg的劑量給予氟伐他汀，結(jié)果導致在產(chǎn)前和產(chǎn)后的母體死亡，并伴有子代死亡。在每天2mg/kg低劑量給藥下，對母代和子代均沒有影響。

另一項試驗是在懷孕晚期和哺乳期早期的給藥劑量分別為每天2、6、12以及24mg/kg，試驗結(jié)果與前一個試驗相似。在第三項試驗中，在懷孕晚期至斷乳期間，分別在同時給予3-甲基-3，5-二羥戊酸或不給予3-甲基-3，5-二羥戊酸的條件下按每天12和24mg/kg劑量給予氟伐他汀，3-甲基-3，5-二羥戊酸為HMG-CoA的衍生物，對于膽固醇的生物合成有重要的影響。同時給予3-甲基-3，5-二羥戊酸完全可預防心臟毒性和子代及母代的死亡率。因此，母代和子代的死亡是氟伐他汀在孕期內(nèi)藥理作用增強的結(jié)果。

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