枸櫞酸西地那非片(萬(wàn)業(yè)強(qiáng))屬于處方藥,由常山生化藥業(yè)(江蘇)有限公司研制并生產(chǎn),其對(duì)于詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)有良好的效果。那么枸櫞酸西地那非片的藥理毒性是怎么樣的?
枸櫞酸西地那非片的藥理毒性:
藥理作用:本品是治療勃起功能障礙的口服藥物。它是西地那非的枸櫞酸鹽,一種環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷(cGMP)特異的5型磷酸二酯酶(PDE5)的選擇性抑制劑。
作用機(jī)制:陰莖勃起的生理機(jī)制涉及性刺激過(guò)程中陰莖海綿體內(nèi)一氧化氮(NO)的釋放。NO激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶,導(dǎo)致環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷(cGMP)水平增高,使得海綿體內(nèi)平滑肌松弛,血液流入。西地那非對(duì)離體人海綿體無(wú)直接松弛作用,但能夠通過(guò)抑制海綿體內(nèi)分解cGMP的5型磷酸二酯酶(PDE5)來(lái)增強(qiáng)一氧化氮(NO)的作用。當(dāng)性刺激引起局部NO釋放時(shí),西地那非抑制PDE5可增加海綿體內(nèi)cGMP水平,松弛平滑肌,血液流入海綿體。在沒(méi)有性刺激時(shí),推薦劑量的西地那非不起作用。
體外實(shí)驗(yàn)顯示:西地那非對(duì)PDE5具有選擇性。它對(duì)PDE5的作用遠(yuǎn)較對(duì)其他已知的磷酸二酯酶強(qiáng)(是對(duì)PDE6作用的10倍,對(duì)PDE1作用的80多倍、對(duì)PDE2,PDE3,PDE4,PDE7,PDE8,PDE9,PDE10,PDE11作用的700多倍)。西地那非對(duì)PDE5的選擇性大約為對(duì)PDE3的4000倍,由于后者與心肌收縮力的控制有關(guān),故該特點(diǎn)有重要的意義。西地那非對(duì)PDE5的作用約是對(duì)PDE6作用的10倍。PDE6是存在于視網(wǎng)膜中的一種酶,與視網(wǎng)膜的光轉(zhuǎn)化通路有關(guān)。西地那非對(duì)PDE6的選擇性相對(duì)較低是它在高劑量或高血漿濃度時(shí)出現(xiàn)色覺(jué)異常的原因。
除人海綿體平滑肌外,在血小板、血管和內(nèi)臟平滑肌以及骨骼肌內(nèi)也發(fā)現(xiàn)低濃度的PDE5存在。西地那非對(duì)這些組織中PDE5的抑制,可能是其增強(qiáng)一氧化氮的抗血小板聚集作用(體外實(shí)驗(yàn))、抑制血小板血栓形成(體內(nèi)實(shí)驗(yàn))以及舒張外周動(dòng)靜脈(體內(nèi)實(shí)驗(yàn))的基礎(chǔ)。
西地那非對(duì)勃起反應(yīng)的作用:對(duì)器質(zhì)性或心理性勃起功能障礙患者進(jìn)行的8個(gè)雙盲、安慰劑交叉對(duì)照試驗(yàn)中,經(jīng)硬度計(jì)測(cè)量勃起硬度和持續(xù)時(shí)間發(fā)現(xiàn):服用西地那非后,性刺激引起的勃起較安慰劑組有改善。大多數(shù)試驗(yàn)在服藥后約60分鐘評(píng)估西地那非的藥效。經(jīng)硬度計(jì)測(cè)量發(fā)現(xiàn),勃起反應(yīng)一般隨西地那非劑量和血漿濃度的增加而增強(qiáng)。一項(xiàng)測(cè)定藥效持續(xù)時(shí)間的試驗(yàn)顯示,藥效可持續(xù)至4小時(shí),但反應(yīng)較2小時(shí)時(shí)弱。
西地那非對(duì)血壓的影響:健康男性志愿者單劑口服西地那非100mg,導(dǎo)致坐位血壓下降(收縮壓/舒張壓平均最大降幅8.3/5.3mmHg)。服藥后1-2小時(shí)坐位血壓下降最明顯,服藥后8小時(shí)則與安慰劑組無(wú)差別。25mg、50mg或100mg西地那非對(duì)血壓的影響相似,故在此劑量范圍內(nèi),這一作用與藥物劑量和血藥濃度無(wú)關(guān)。在同時(shí)服用硝酸酯類(lèi)藥物的患者這種作用更大。
毒理研究
遺傳毒性:西地那非在以下檢測(cè)中均為陰性:細(xì)菌和中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞的體外致突變實(shí)驗(yàn)、體外人類(lèi)淋巴細(xì)胞遺傳毒實(shí)驗(yàn)和在體小鼠微核實(shí)驗(yàn)。
生殖毒性:雌性大鼠給藥36天、雄性大鼠給藥102天,高達(dá)60mg/kg體重/天的西地那非(該劑量所達(dá)到的AUC值為人類(lèi)男性AUC的25倍以上),未見(jiàn)生殖毒性。健康志愿者單劑口服西地那非100mg后,精子的活動(dòng)力和形態(tài)未受影響。
在器官形成階段大鼠和家兔接受高達(dá)200mg/kg體重/天西地那非,未見(jiàn)致畸性、胚胎毒性或胎兒毒性的證據(jù)。此劑量按mg/m2計(jì)算,分別相當(dāng)于50kg受試者M(jìn)RHD的20倍和40倍。在大鼠產(chǎn)前和產(chǎn)后的發(fā)育實(shí)驗(yàn)中,給藥36天,安全劑量(NOAEL)為30mg/kg體重/天。非妊娠大鼠在這一劑量下的AUC約為人類(lèi)AUC的20倍。對(duì)妊娠婦女沒(méi)有進(jìn)行充分和嚴(yán)格對(duì)照的西地那非試驗(yàn)。
致癌性:雄性和雌性大鼠西地那非給藥24個(gè)月,用藥劑量分別使其體內(nèi)的非結(jié)合西地那非及其主要代謝產(chǎn)物的總藥時(shí)曲線下面積(AUCs)達(dá)到男性服用人類(lèi)最大推薦劑量(MRHD)100mg時(shí)這一指標(biāo)的29倍和42倍時(shí),未見(jiàn)致癌性。小鼠西地那非給藥18-21個(gè)月,當(dāng)劑量高達(dá)10mg/kg體重/天(最大耐受劑量(MTD)),即按mg/m2計(jì)算約為MRHD的0.6倍時(shí),未見(jiàn)致癌性。
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